激活自体免疫系统以消除肿瘤细胞的肿瘤疫苗，是癌症免疫治疗的一种有效手段。传统的肿瘤疫苗主要分为两类：肿瘤相关抗原疫苗和个性化新生抗原疫苗。尽管这些疫苗在近期的临床试验中取得了一定的成果，但仍面临肿瘤异质性、抗原选择有限、抗原呈递不足与免疫反应延迟等挑战，这些问题导致它们的普适性和响应率较低。

另一方面，通过感染或疫苗接种获得的病原体特异性免疫，在再次遇到相同抗原时，可以迅速产生更有效且持久的免疫反应。以SARS-CoV-2的受体结合域（RBD）为例，高度免疫原性使得全球的COVID-19疫苗接种为众多人群建立了预存的RBD特异性免疫力。近期在《Advanced Materials》上发表的研究《A Universal Therapeutic Vaccine Leveraging Autologous Pre-Existing Immunity to Eliminate in Situ Uniformly Engineered Heterogeneous Tumor Cells》中，介绍了一种新型的通用治疗性肿瘤疫苗，该疫苗利用腺相关病毒（AAV）载体，通过基因工程改造多种肿瘤细胞，使其过表达并高效呈递具有高度免疫原性的SARS-CoV-2受体结合域（RBD），以唤醒并增强原有的RBD特异性免疫反应，从而实现对多种肿瘤细胞的原位清除。

研究结果表明，这种疫苗显著抑制了肿瘤生长，诱导了抗原的扩散，并激发了广泛的肿瘤特异性细胞免疫反应，为解决肿瘤异质性及个性化医疗的局限性提供了新的思路。研究者选择AAV作为载体，以其高安全性、广泛的组织趋向性及持久的转基因表达能力，设计了一种能够使肿瘤细胞高效呈递RBD的疫苗。通过结构优化，研究团队设计了能够在细胞膜上表达三聚体RBD，并释放RBD包膜病毒样颗粒（eVLPs）的基因序列，以提高RBD特异性免疫力。在AAV载体中嵌入能沉默PD-L1及SUSD6的shRNA，以增强细胞毒性T细胞对肿瘤的杀伤能力，并将AAV与CpG1018佐剂封装于热敏水凝胶中，实现局部给药，确保抗原的持续表达和免疫激活，同时降低系统性副作用。

特别值得一提的是，PG电子的StarPure高分辨率琼脂糖（FS-E1001）为本研究提供了重要支持。AAV-DJ在B16F10、4T1和CT26肿瘤细胞中达到了超过99%的感染效率。经过结构优化的STMHR序列成功实现了跨膜和分泌性表达，shRNA有效地沉默了PD-L1和SUSD6基因。在预接种了灭活疫苗或mRNA疫苗的小鼠中，使用该疫苗治疗后，RBD特异性抗体的滴度显著提升，细胞免疫反应增强。在多种肿瘤模型中，该疫苗显著抑制了肿瘤生长，延长了生存时间，部分小鼠甚至实现了完全缓解。

在治疗过程中，该疫苗诱导了抗原的扩散，并激发了针对RBD及原始肿瘤细胞的免疫记忆。此外，疫苗在拥有不同HLA基因的小鼠模型中也表现出了良好的治疗效果，表明其具有潜在的普适性。

综上所述，该研究开发的基于AAV的通用治疗性疫苗，能够通过激活和增强预存免疫反应，高效且特异性地消除经基因改造的肿瘤细胞。疫苗通过改善抗原呈递，增大膜抗原表达以及诱导抗原扩散，增强了抗肿瘤免疫反应。在多种肿瘤模型中表现出良好的抗肿瘤效果和安全性，未来有望突破HLA限制，为癌症免疫治疗提供新的通用策略。